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le rôle de n'importe quel canal ionique dans un processus pathologique peut souvent être distillé en une activité augmentée ou diminuée de manière inappropriée. Cela se traduit par un problème dans l'un des deux paramètres; trop ou trop peu de canaux sont exprimés à la surface cellulaire (N), ou le canal est ouvert trop longtemps ou pas assez longtemps (probabilité d'ouverture ou P o). asics cumulus 20 Le courant macroscopique (I) qui est passé par une population de canaux similaires dans une cellule est le produit de ces deux nombres et du canal unique courant, i (I = i NP o). Les déterminants typiques de N comprennent les voies qui régulent le trafic de canaux vers et depuis la surface cellulaire, le nombre de canaux exprimés dans la cellule asics ds racer et le nombre de canaux actifs (par opposition à silencieux ou cryptique). ) canaux, à la surface.
Au niveau fonctionnel, la principale différence est l activation: les ENaC sont actifs de manière constitutive ou sont modifiés par les protéases pour devenir actifs, tandis que les ASIC sont déclenchés par une chute du pH extracellulaire (219). Plus précisément, les ENaC présentent des états ouvert et fermé, Les ASIC présentent ces états avec un état supplémentaire inactivé ou désensibilisé où le canal arrête ou atténue la conduction malgré une stimulation continue par un pH bas dans le milieu extracellulaire (219, 273). Cette différence a des conséquences sur la régulation du canal, alors que le contrôle de la fonction ENaC est déterminé en premier lieu En raison du nombre de asics ds trainer canaux à la surface, le trafic peut être moins critique pour les ASIC car les canaux sont dans une certaine mesure liés.
Cependant, un inhibiteur de la sérine protéase, le nafamostat, inhibe les courants dus aux ASIC 1, 2 et 3 (391), bien que les ASIC 2 et 3 ne soient pas sujets au clivage protéolytique, le mécanisme sous-jacent n est pas clair. Les ASIC sont également sensibles à l amiloride et les composés apparentés; cependant, les valeurs de CI 50 pour ces médicaments sont d'environ deux à trois ordres de grandeur plus élevées pour les canaux ASIC par rapport au canal rénal prototypique ENaC. En général, on en sait beaucoup moins sur la régulation ASIC que sur celle pour ENaC. Malgré cela, il existe un certain nombre d'opportunités thérapeutiques offertes par la manipulation de la fonction ou de l'expression de la protéine ASIC, notamment les états douloureux, les troubles psychiatriques, les maladies neurodégénératives et le cancer (218, 412, 421, 428).
Les études détaillant l'implication des ASIC dans ces États proviennent principalement d'études d'assimilation de gènes et d'inhibiteurs chez des modèles animaux, bien que certaines données humaines soient disponibles. Une des principales indications d'un traitement ciblé à base d'ASIC est le traitement de la douleur. des protéines ainsi que leurs courants induits par un acide caractéristiques ont été retrouvés dans de nombreuses cellules du système nerveux périphérique (219, 412). On sait également que l'acidose accompagne les états inflammatoires et douloureux, et récemment une toxine peptidique isolée du serpent corallien du Texas. , dont le venin provoque une douleur intense, s'est avéré être un agoniste des canaux ASIC1 et ASIC2 (47).
Il est important de noter que ce composé augmente asics duomax la sensibilité au pH de ASIC3, de sorte que ce canal s active à pH élevé (H [bas]), en présence d acide arachidonique (99). En revanche, PcTx1, qui bloque la douleur et active la voie de l enképhaline lorsque injecté par voie intrathécale (272), était beaucoup moins efficace pour bloquer la douleur aiguë (99), mais l'ASIC1 pourrait jouer un rôle dans la formation de canaux hétéromères ASIC 1 3 non sensibles à cette toxine (98) .ASICs ont également été impliqués dans les sensations de douleur provenant des muscles squelettiques et des articulations, du cSur, des poumons et du tractus gastro-intestinal.
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Fri Dec 13, 2019 4:10 am
